肺塞栓のマネジメント：臨床ガイドラインの概要

はじめに

今回、肺塞栓症に対する臨床ガイドラインの概要が、JAMA誌にありました。
専門家の意見ですので、参考程度です。
とはいえ、これを読んだだけではよくわかりません。

わかることは、
・リスク層別化を行う
・血行動態不安定例では、全身性血栓溶解も推奨される
・非重症患者ではワルファリン（VKA）よりもDOACが推奨されていますがワルファリンとの有意差はなさそう
・カテーテルや外科的血栓除去も推奨されますが、安易にやりすぎるのも合併症増加の可能性がある
と言ったところでしょうか。

主な推奨事項

• 血行動態が不安定でない患者では、急性PE患者を中・低リスクのカテゴリーに層別化することが推奨されます（クラスI、レベルB推奨）。
• ハイリスクPE患者には全身血栓溶解療法が推奨されます（クラスI、レベルB）。
  抗凝固療法にもかかわらず血行動態が悪化した患者にはレスキュー血栓溶解療法が推奨されます（クラスI、レベルB）。
• 直接経口抗凝固薬（DOAC；アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、リバロキサバン）を使用できるPE患者で経口抗凝固療法を開始する場合は、ビタミンK拮抗薬（VKA）よりもDOACの使用が推奨されます（クラスI、レベルA）。
• 無期限の経口抗凝固薬治療は、一過性または可逆性の危険因子とは無関係な再発性静脈血栓塞栓症（VTE）患者（クラスI、レベルB）、および初回のPEで同定可能な危険因子がない患者（クラスIIa、レベルA）に推奨されます。

リスクの層別化

※CTPA：肺動脈CT、PESI：肺塞栓重症指数、sPESI：簡易PESI
※血行動態不安定の定義：収縮期血圧＜90 or 循環作動薬の使用で収縮期血圧≥90
※エコー：RV拡張とRV／LV比＞1.0、心室中隔の平坦化、下大静脈拡張、三尖弁輪収縮期移動距離(TAPSE)の減少(M-mode<16mm)

肺塞栓症重症度指数（PESI）スコア

臨床問題のまとめ

静脈血栓塞栓症は一般的であり、致命的な疾患である可能性があります。
初発の急性静脈血栓塞栓症の発生率は、年間1000人あたり0.7～1.4人と推定されており、55歳以上の入院患者で発生しやすいとされています。
生存者の0.1％～4％が発症後2年以内に慢性血栓塞栓性肺高血圧症を発症し、VTEの再発、大きな灌流障害、初診時に肺高血圧症の心エコー所見がある患者では最もリスクが高いとされています。

エビデンス

ガイドラインで推奨されている治療法は、リスク分類に基づいています。抗凝固療法を受けているにもかかわらず血行動態が悪化している高リスクのPE患者および非高リスク患者には、全身血栓溶解療法が推奨されます。これらの推奨は、約2000人のデータに基づいており、
・PE関連死亡率（3.0％対0.6％；オッズ比[OR]、0.29；95％CI、0.14-0.60）
・再発PE（2.9％対1.3％；OR、0.50；95％CI、0.27-0.94）
は有意に減少しました。
・重度の出血（9.9％対3.6％；OR、2.91；95％CI、1.91）は増加しました。
このグループの代替療法として、経皮的カテーテル直接治療（CDT）または外科的血栓除去術が推奨されていますが、その裏付けとなるエビデンスは不足しています（クラスIIa、レベルC）。

中等度リスクの患者には初期治療として全身血栓溶解療法は推奨されていませんが、その理由として
・大出血（Tenecteplaseで11.5％、プラセボで2.4％）
・出血性脳卒中（2.0％、0.2％）
の発生率が許容できないほど高く
・死亡（1.2％、1.8％）には有意差がないことに基づいています。

このデータが得られた試験では、7日目の主要アウトカムである原因による死亡または血行動態の悪化の改善が示されました。
・（tenecteplase投与群2.6％ vs プラセボ投与群5.6％）
後に行われた大規模研究では
・（tenecteplase投与群1.6％ vs プラセボ投与群5.0％）と死亡率の減少効果を認めました。

このデータは中等リスク患者における血栓溶解療法のルーチン使用を支持するものではありませんが、ガイドラインでは抗凝固療法を受けている間に患者が代償不全を来した場合には、レスキューでの血栓溶解療法を推奨しています。この集団における外科的塞栓術またはCDTの推奨は、2014年のガイドラインからクラスIIbからクラスIIa、レベルCにアップグレードされています。

患者が経口抗凝固療法を開始する際には、禁忌とされている患者（重度の腎障害を有する患者、妊娠中および授乳中の患者、抗リン脂質抗体症候群を有する患者）を除き、VKA療法よりもDOAC療法が推奨されます。急性VTE患者24,455例を含むDOAC vs VKA試験のメタ解析では、
・再発VTE（2.0％ vs 2.2％）
・致死的PE（0.07％ vs 0.07％）
・全死亡（2.4％ vs 2.4％）
に有意差は認められませんでした。
ハイリスクPE患者は第3相DOAC試験から除外されたため、このグループでの経口抗凝固薬の最適な開始時期は不明です。

抗凝固療法の期間とPE後の再発リスクは、指標イベントの時点での主要な一過性または可逆性の危険因子の存在と、活動性のある癌や一部の遺伝性血栓症などの持続的な危険因子の存在によって異なります。3ヵ月後には、主要な一過性の危険因子（クラスI、レベルB）に二次的にPE/VTEを発症した患者では、抗凝固療法を中止することが推奨されています。主要な一過性の危険因子（クラスI、レベルB）とは無関係なVTEの再発患者、同定可能な危険因子（クラスIIa、レベルA）を持たない患者、または持続的な危険因子（クラスIIa、レベルC）を持つ患者では、無期限の抗凝固療法を検討すべきとされています。

利益と弊害

ESCのガイドラインでは、急性PEの治療法を選択する前にリスク層別化を行うことの重要性を強調しています。画像検査、バイオマーカー、生理学的指標を組み合わせて、再灌流療法（全身治療、CDT、外科的塞栓術）が有益と思われるハイリスク患者を選択することができます。本ガイドラインを採用することにより、血栓溶解療法の使用が最も有益である可能性の高い患者に対して、より多くのエビデンスに基づいた血栓溶解療法の使用が可能になるとされています。逆に、中等度リスクのPEに対する外科的塞栓術やCDTがクラスIIbからクラスIIaにアップグレードされることで、これらの治療法が増加し、リスクの低い患者が合併症の増加にさらされる可能性もあります。

考察

最初のPEエピソードの後、強い可逆性の危険因子を持つ患者を除いて、生涯にわたってVTEの再発リスクがあります。さらに、VTEは患者に関連した（通常は不可逆的な）危険因子と状況的な（可逆的な）危険因子の相互作用によって生じる可能性が高いとされます。抗凝固療法の持続期間は従来、主にいくつかの状況的危険因子の有無に基づいてきましたが、VTEのリスクは他の多くの条件（例えば、感染症、活動性のある自己免疫疾患、輸血や赤血球造血刺激剤の使用など）がある場合に増加します。

今後の研究・継続研究が必要な分野

孤立性の造影充填と偶発的に肺動脈造影CTでPEが発見された場合の管理については、まだ議論の余地があります。中等度リスクPEのリスク層別化はバイオマーカーの上昇に依存していますが、最適なカットオフ値は十分に定義されていません。中・高リスク患者に対するCDTと血栓摘出術の利点とリスクは、無作為化臨床試験では評価されていませんが、試験は最終計画中のようです（PE-TRACT）。