Contents
肝硬変の主な合併症
- 静脈瘤の出血
- 腹水
- 肝性脳症
- 肝細胞癌
- 肝腎症候群
- 肝肺症候群
合併症が発生すると、非代償性肝硬変になります。
非代償性とは、自分の生体機能だけでは、肝硬変の症状をコントロールできなくなったことを言います。
心不全の場合の非代償化とは、酸素化が悪くなったりといった感じですが、肝硬変の場合はその症状は多岐にわたります。
代償不全のリスク要因
- 出血
- 感染
- アルコール
- 薬物
- 脱水
- 便秘
などです。
さらに肥満患者では代償不全のリスクが高いとされています。
人工臓器
例えば腎臓は、腎臓の機能が完全に無くなったとしても人工透析という手段があります。
透析には不利益の方が多いので、当然予防が重要なのですが、最終的には透析という手段があります。
しかし肝臓には、人工肝臓がありませんので、非代償化が続けば死もしくは、肝移植手術を選択しない限りは、死に直結する可能性が極めて高いといえます。
肝臓の機能を代替するものもあります。
血漿交換（PE）
血漿交換は、日本独自といってもよい治療法だとも言われています。
というのも、
FFP（新鮮凍結血漿）だけで約30万円
FFP使用量は、50−60ml／kgが目安と言われています。
体重60kgだとして、60ml／kgの置換だと、3600mlのFFPが必要になります。
現在流通しているFFPは、1単位120mlです。
3600mlが必要であれば、30単位が必要になります。
FFP2単位(240ml)は、18,322円ですので、30単位（2単位製剤15本）が必要になります。
18,322円 x 15本 =274,830円になります。
ちなみに診療報酬上は、10回程度まで算定可能とされています。
プラズマフロー®で28,300円
血漿交換用の膜で、旭化成が販売しているプラズマフローというものでは、約30,000円のようです。
その他
- カテーテル
- 抗凝固剤
- 回路
- プライミング用の生理食塩水
- 人的コスト
などのコストがかかります。
人の命には代えられないとは言いますが、血漿交換を行って肝臓の機能が回復するのであれば良いと思います。
けれども、移植の予定もないままで、むやみに行う治療法では無い、ということは言えると思います。
手間暇とコストがかかる割には、肝不全に対する効果が明確ではありません。
日本では、移植の手段があるとはいえ、まだまだ少ないようです。
そのため、日本はよくガラパゴスの如くと称されますが、血漿交換という打開策を見出しているのかもしれません。
移植先進国では、肝不全症例では如何に移植に持ち込むかという戦略がメインですので、血漿交換の効果を検証し効果のない治療法であるようなら、現在よりも消極的な適応とするべきなのかもしれません。
しかし、最終的に血漿交換の導入を決定するのは、臨床医ですので臨床医のその場での判断が正しいものであるとすれば、今後の検討が期待される領域であると言えます。
門脈圧亢進症の合併症
- 腹水
- 肝性脳症
- 静脈瘤出血
- 特発性細菌性腹膜炎
- 肝腎症候群
- 門脈圧亢進症性胃症
- 肝性胸水
- 肝肺症候群
静脈瘤出血
肝硬変では門脈圧亢進に伴い、食道静脈の圧が亢進します。
門脈圧の亢進は、肝臓の線維化に伴い血流抵抗が増えることで起こります。
また、肝臓を通過するはずの血液がシャントとなって、肝臓を経由せずに通過しますので、血液量が増加します。
その結果、血液量が増加した場所（静脈）の圧が亢進することで、静脈瘤が発生します。
最も影響を受けるのは、食道静脈です。
本来全身の血液を門脈として肝臓で解毒化等の処理を行うはずですが、肝臓を経由しないことで、影響を受けやすい静脈であると言えます。
食道静脈の他にも、胃や痔核などの静脈瘤が有名です。
すなわち、どの静脈でも圧が亢進していると言えます。
通常の経路としては、食道静脈→左胃静脈→門脈、脾静脈→下腸間膜静脈→門脈等になります。
けれども、肝臓を経由する血流の減少に伴い静脈血が逆流して来ることになります。
静脈系は低圧系ですので、圧が亢進することで容易に静脈瘤を来してしまいます。
例えば、立ち仕事が多いという理由で、下肢静脈瘤が増加するのをイメージしていただくと理解しやすいのではないかと思います。
また、一度静脈瘤を来してしまうと不可逆的です。
治療しなければ、静脈瘤は勝手によくなりません。
ということは、静脈瘤がある限り出血のリスクは高まるということになります。
詳細な理由はわかりませんが、下肢静脈瘤は美容的な側面が治療適応として多い様に思います。
血栓形成のリスクともいわれていますので、肺塞栓等の重篤な合併症のリスクにもなりえます。
静脈瘤性出血
食道静脈瘤出血では、吐下血となります。
吐血は、血液を吐くことです。
通常鼻血でもそうですが、血液を飲み込む事で嘔吐しやすくなるといわれています。
血液を吐くということは、血液を飲み込んだか、胃の中で出血したかのどちらかです。
血液を飲み込むということは、鼻血や口腔内の出血でも起こりえます。
また、肝硬変の患者さんでしたら、食道静脈瘤が有名ですので、食道静脈瘤破裂に伴う吐血をきたします。
とはいえ、食道静脈瘤破裂の場合は、出血のコントロールが極めて困難ですので、通常大量の出血をきたします。
胃潰瘍でも、動脈性の出血（Dieulafoi潰瘍 ）の場合は大量の出血となります。
肝硬変の患者さんの場合は、凝固機能の破綻に加え、静脈圧が亢進していますので、肝硬変の患者さんの場合は止血に難渋しやすいと言えます。
ちなみに静脈瘤の出血による死亡率は、30％と高値ですので如何に静脈瘤からの出血を起こさないように日々管理を行うかが重要になります。
静脈圧が亢進しているということは、食道静脈に限らず、胃静脈瘤や肛門部の静脈圧も亢進していると考えられます。
静脈瘤からの出血を予防するために、β遮断薬という薬剤が使用されることもあります。
ただし、静脈瘤による出血は予防できたとしても、血圧低下に伴う腎障害など、あちらを立てればこちらが立たずといった感じです。
腹水
腹水は、肝硬変に特徴的な合併症です。
そもそも、浮腫（むくみ）の原因は主に3つあります。
浮腫の主な原因
①膠質浸透圧の低下
②静水圧の上昇
③リンパ管閉塞
膠質浸透圧とは、ざっくりアルブミンのことです。
つまり、タンパク質であり栄養の指標にもなります。
アルブミンは1gで約20mlの水を保持する効果があるとされます。
血液の中にアルブミンが有れば、単純に血管の中の血液量は減少することなく血管外に漏れ出ることはありません。
アルブミンが低いと、水分を保持する効果が弱まりますので、いわゆる間質とよばれる血管以外の場所に水分が逃げてしまいます。
これが、浮腫や腹水の原因となります。
また、肝硬変では、静脈圧が高くなります。
静脈圧の上昇も、水を血管の外に圧力で押し出してしまいますので、漏れ出た水分は浮腫や腹水となります。
加えて、肝臓の機能が悪いと、一酸化窒素を代謝できなくなりますので、血管拡張が起こります。
血管拡張がおこると、腎臓の血流も低下し、腎機能も悪くなります。
腎機能が悪くなると、水分の排泄がうまくいかななりますので、同様に腹水や浮腫となります。
肝硬変では、様々な理由により腹水が貯留しますので、それぞれの原因に対して介入が必要となります。
肝性脳症
肝性脳症も肝硬変に伴う有名な症状です。
羽ばたき振戦という症状が有名です。
これは、ネガティブミオクローヌスとも言われます。
つまり、力を入れたいのに勝手に力が一時的に抜けてしまう症状です。
そのため、手のひらを前に出してくださいと言っても、一時的にふわっと力が抜けてしまいます。
この所見が羽ばたいているように見えたから、羽ばたき振戦と呼ばれているのだと思います。
英語では、Asterexisと呼ばれています。
Asterexisを簡単に見る方法は、握手を続けてもらうと、途中で力が抜けてしまいますので、わかりやすいと思います。
血性アンモニア値が便利な指標になります。
アンモニアの検査の際には、スピッツを氷に冷やして持っていくか、採血してすぐに検査室に持っていく必要があります。
これは、常温だと代謝が進んでしまいアンモニアの産生を促してしまうためです。
肝硬変の患者さんの場合は、そもそも肝臓を通過しない血流が多くなりますので、肝臓での解毒作用としての、アンモニアの代謝ができなくなります。
そのため、血中のアンモニアが高値になってしまいます。
血中のアンモニアが高値になると、意識障害の原因になるといわれています。
そもそも血中のアンモニアは、肝臓以外でもいくつかの原因で上昇するといわれています。
たとえば、けいれん後なども上昇するといわれています。
ほかには、ウレアーゼ産生菌（プロテウス、緑膿菌、クレブシエラ、モルガネラ、コリネバクテリウムなど）が原因の尿路感染症でも起こります。
ウレアーゼ産生菌の場合は、主に尿閉を来した場合膀胱内で菌の代謝に伴うアンモニアを吸収することで、意識障害を呈することがあります。
意識障害の場合は、アンモニアとともに、尿閉の有無も確認すべきと言えます。
ほかにもいくつかあり、例えば多発性骨髄腫やバルプロ酸の内服でもおこるとされています。
肝硬変の場合の高アンモニア血症はそもそも、アンモニアを代謝できませんので、アンモニアを発生させないような対応が必要になります。
最大の敵は、便秘です。
そのため、ラクツロースと言われる下剤を使用するのが一般的とされています。
軟便で1日3回程度の排便が目標です。
ほかには、抗菌薬（リファミキシン）を使用することで、腸内細菌を減少させることで、アンモニアの発生も減少するとされています。
しかし、ラクツロースと異なり、抗菌薬には様々な副作用がありますし、保険適応上も制限があり、漫然と使用する薬ではありません。
特発性細菌性腹膜炎
特発性細菌性腹膜炎は、通称SBPと呼ばれます。
肝硬変で腹水がある人の感染症では、常に意識する必要があります。
通常、第3世代のセフェム系抗菌薬が使用されます。
セフトリアキソンやセフォタキシムと言われる抗菌薬になります。
セフトリアキソンは、肝臓で代謝されますので肝胆道系酵素が極端に上昇している場合は、使用しづらいと思います。
そのため、腎排泄のセフォタキシムを選択する場合もあります。
抗菌薬での治療期間は、5−7日程度といわれています。
肝硬変の患者さんは、出血しやすいですが消化管出血はSBPのリスクと言われています。
そのため、肝硬変の患者さんが消化管出血を来した場合は、SBPの予防としての抗菌薬を使用します。
つまり、肝硬変 ＋ 消化管出血 ≒ 特発性細菌性腹膜炎という図式が成立します。
また、消化管出血の予防としてはプロトンポンプインヒビター（PPI）という薬が使用されますが、PPIの使用自体もSBPのリスクと言われてます。
SBPの予防の為に使用している、PPIもリスクなので何をやってもリスクといった感じです。
SBPを一度起こすと、再発も多いといわれています。
診断は血液培養に加えて、腹水検査です。
腹水の中に細菌がいれば、SBPの診断となります。
とはいえ、腹水培養で陰性のSBPもありますので、培養陰性＝SBPとはいえません。
腹水の所見としては、腹水中好中球250以上が1つのポイントです。
培養陽性かつ好中球250以上であれば、診断といってよいと思います。
悩ましいのは、腹水好中球250以上だが、培養陰性の場合です。
この場合でも、臨床経過（肝硬変＋腹水＋発熱等）かつ、腹水細胞数が優位であれば、SBPとしての治療を行います。
他に、培養陽性かつ好中球250以下というパターンもあります。
この場合は、感染成立前のコロニゼーションともいわれています。
感染性率前とはいえ、感染（SBP成立）の可能性はきわめて高いため、全身状態に応じて治療介入を行うべきか判断したほうがよい、ということになります。
これらの腹水培養陽性と腹水好中球250以上の2x2テーブルで示す3つの概念があります。
- 培養＋腹水好中球陽性 ➜ Classic SBP
- 培養陰性＋腹水好中球陽性 ➜ Culture negative neutrocytic ascites(CNNA)
- 培養陽性＋腹水好中球陰性 ➜ Monobactetial non neutrocytic bacterascites(MNB)
肝腎症候群
肝腎症候群は名前はとても有名な概念です。
肝心要とはよくいったもので、肝臓が悪いと腎臓も悪くなることが多いです。
肝臓の機能が低下することで、アルブミンなどの浸透圧物質の喪失に伴い、膠質浸透圧が低下します。
膠質浸透圧が低下すると、血管の外に水がでてしまい、肝硬変患者さんでは腹水として貯留します。
また、肝機能が悪いことで一酸化窒素を分解することができなくなりますので、血管拡張が起こります。
血管拡張の結果来す身体所見が、くも状血管腫といわれる所見になります。
また、全身の血液が肝硬変に伴い肝臓を通過することができなくなりますので、門脈圧が増加します。
門脈圧が増加することで生じる身体所見が、メデュ−サの頭といわれるような腹壁静脈の怒張になります。
これらの原因が双方に作用し合うことで肝腎症候群が起こります。
つまり、循環血液量が減少しているのに、血管が拡張して腎臓の細動脈も拡張することで、腎臓の血管の拡張が起こり、糸球体濾過率の低下を来します。
門脈圧亢進症性胃症
食道静脈瘤と同じような原理ですが、肝臓を経由するはずの静脈血が、肝硬変に伴い肝臓を経由できなくなっていますので、静脈血がうっ滞します。
つまり道路での車の渋滞と同じで、どんどん後から車が来るけど処理できない状態のことです。
門脈圧亢進で最も有名なのは、食道静脈瘤ですが、胃静脈にも当然ですがおこります。
門脈圧亢進症性胃症の場合は、静脈瘤というよりは胃粘膜のうっ血に伴う出血が問題となるようです。
肝性胸水
肝硬変の代表的な症状は、腹水です。
腹水の機序は、上記に示したとおりです。
胸水は、腹水が横隔膜を通過して発生するようです。
ほとんどは、みぎ側胸水となるようです。
とはいえ、通常は横隔膜の上と下で交通性は起きないはずです。
肝硬変の患者さんでは、小規模のヘルニアを形成し同部位にの水疱病変を形成し、その水疱病変が破裂した結果おこるという説が有望であるようです。
また、腹腔内は陽圧ですが、胸腔内は陰圧ですので、その圧較差によっても胸水が貯留しやすい条件となります。
肝肺症候群
肝硬変になると、一酸化窒素を肝臓で処理出来なくなり、全身の血管が拡張するのでした。
その結果来す身体所見が、くも状血管腫や手掌紅斑になります。
ということは、肺の動静脈も拡張してしまいます。
肺は、適切な換気と適切な血流が釣り合って、酸素と二酸化炭素の調整を行います。
たとえば、肺塞栓だと換気はあるけど血流は無いということになります。
肺塞栓の場合は、気道の問題ではなく血流の問題ですので、血流を改善させる抗凝固療法が必要になります。
一方肺炎の場合は、血流はあるけど肺が障害されてしまいます。
この障害を受けた肺胞は、生理的反応として血管を収縮させて適切な換気と血流の維持に務める作用があります。
この作用を、低酸素性肺血管攣縮（HPV)と言います。
しかし、広範囲の肺炎だと肺の血流が極端に減少し、肺高血圧の原因となります。
つまり、肝肺症候群の病態の本体は換気血流比不均等分布ということになります。
肝硬変の治療目標
肝硬変は不可逆的な病気です。
つまり、治らないので移植をしない限りは、一生付き合っていく必要があります。
そのため、肝臓の線維化を抑えるような治療介入が必要になります。
禁酒
もっとも有名な介入は、禁酒です。
とくにアルコール性肝硬変の場合は、禁酒が難しいケースが多いです。
そのため、系統的プログラムによる禁酒アプローチ必要になります。
薬物治療と同じで、依存症治療は難渋しますので、時に専門病院へ入院して禁酒のプログラムを受ける場合もあるようです。
C型肝炎
C型肝炎は、数十年の単位で肝硬変になり、肝臓癌になるといわれています。
C型肝炎は、高齢者では過去の医療機関での注射の回しうちや輸血、他には比較的若年者ではタトゥーや違法薬物の注射器の使いまわしなどによる感染が多いと思います。
C型肝炎も近年は、抗ウイルス薬がありますので治癒する可能性が極めて高い疾患となっています。
非選択的β遮断薬は、代償性肝硬変患者の進行を予防する可能性が検討されているようです。
予防的効果を示す結果もあるようですが、明確な根拠に乏しいため、必ずしも使用するような薬剤では無いと言えます。
ワクチン接種
肝硬変では、肝臓の予備能がない状態となりますが、その予備能がない状態で侵襲が加わってしまうと肝不全となります。
例えば、ショック肝のような状態になれば、それが原因で肝不全にもなりえます。
また、稀ではありますが、肝炎ウイルスへの罹患も問題となります。
リスクの度合いにもよるのかもしれませんが、A型やB型肝炎のような予防ワクチンの摂取は推奨されています。
肝毒素の回避
肝臓は様々な薬剤を代謝することで、解毒化することも肝臓の持つ多くの機能の1つになります。
代表的なものが、薬剤です。
誰しもがなりうる病態ですが、薬剤を使用することで肝臓の酵素が上昇することはほんとによくある事象です。
ただし、その酵素の上がり幅がある程度緩やかでしたら、経過をみます。
しかし、肝臓の予備能のない肝硬変患者さんでは、命取りとなる可能性も秘めています。
特に、個人輸入するような薬剤でおこる可能性が高くなります。
これは、安全性が確認されてないため、副作用が前面にでる可能性が市販薬や病院で処方される薬剤と比較しても起こりやすいと言えます。
急性肝炎の原因としては、ジビエ料理・サプリメント・漢方薬・市販薬・キノコなど、なんでも起こる可能性があります。
とくに風邪薬に含まれているアセトアミノフェンという薬剤は極めて安全な薬剤と言われていますが、極量を超えて服用することで肝不全になる可能性があります。
アセトアミノフェンの大量服用で、移植になるような症例もほんとに稀ではありますが、あります。
市販薬は病院で処方される薬剤と比べ、肝障害などが起こる可能性が高いと言えます。
そのため、病院では採血を定期的に行い肝臓や腎臓の機能に異常がないかを確認しています。
まとめ
肝硬変患者さんには、やることが多い
その中でも、特徴的な合併症がありますので合併症の評価は行う
身体所見も特徴的なものがいくつかありますので、肝硬変の身体所見として表在化していないかは確認しましょう
肝硬変の進行を予防するためには、アルコールをはじめとした介入が必要になりますので、多職種での系統的アプローチが必要になります
肝硬変患者さんの出血や発熱の際には、特発性細菌性腹膜炎や内視鏡的止血の可能性がありますので、注意しましょう
