2020年7月現在では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が再び猛威を奮っています。
第2波といわれる、患者数の増加は、次第に重症患者の増加へと繋がっていくことが予測されます。
重症患者さんを対象とする、集中治療の領域では、Magic bullet（魔法の薬）は無いというのが、長年の常識とされています。
今回、デキサメサゾンという通称、ステロイドという薬が、功を奏したとのことで、大々的に話題となっています。
6000人を超える、大規模研究です。
COVID-19は、これだけ爆発的に増加していますので、症例を集めるのも容易だったことが伺えます。
つまり、これからは医療者であれば誰しもが診断・治療を行うことがほぼ確実となってきました。
避けて通ることは出来ないと思われます。
今回の研究は、効果があったとはいえ、重症化してしまえば、全体の死亡率は約3％減少しただけともいえます。
集中治療とはそんなものです。
一般の方は、すごい効果のある薬と認識されるかもしれませんが、予防に勝るものは現在では無いと言うしかありません。
GoToキャンペーンといって、COVID-19の移動を促進させ、東京都民だけ除外という形でバイ菌扱いし（まぁウイルスですが）、人口5000人の島でも猛威を奮っているとニュースになっています。
色んな意見があるとは思いますが、適切なタイミングでの手洗いと集団での適切なマスクの使用は、COVID-19の予防に効果的といえますので、是非とも忘れずに励行していただきたいものです。
Contents
要旨：2020年7月 NEJM
背景：Background
新型コロナウイルス感染症-2019（COVID-19）はびまん性肺障害と関連している。
グルココルチコイドは、炎症が介在する肺損傷を調節し、それによって呼吸不全および死亡への進行を減少させる可能性がある。
方法：Method
この対照非盲検試験では、Covid-19で入院した患者を対象に、デキサメタゾン（6mgを1日1回投与）を10日間まで経口または静脈内投与する群と、通常の治療のみを受ける群に無作為に割り付けた。
主要転帰は28日間の死亡率であった。ここでは、この比較の予備的結果を報告する。
結果：Result
デキサメタゾン投与群に2104人、通常治療群に4321人が割り付けられた。
全体として、デキサメタゾン群では482人（22.9％）、通常ケア群では1110人（25.7％）が無作為化後28日以内に死亡した（年齢調整率比、0.83；95％信頼区間[CI]、0.75～0.93；P＜0.001）。
死亡率の比例差および絶対差は、無作為化時に患者が受けていた呼吸補助のレベルによってかなり異なっていた。
デキサメタゾン群では、侵襲的機械換気を受けている患者および無作為化された酸素吸入を受けている患者では、死亡の発生率は通常のケア群よりも低かった（29.3％ vs 41.4％; rate ratio, 0.64; 95％CI, 0.51-0.81）。
侵襲的機械換気を行わずに酸素吸入を受けている患者では通常のケア群よりも低かったが（23.3％ vs. 26.2％; rate ratio, 0.82; 95％CI, 0.72-0.94）。
ランダム化時に呼吸補助を受けていない患者（17.8％ vs. 14.0％; rate ratio, 1.19; 95％CI, 0.91-1.55）では通常ケア群よりも低かった。
結論：Conclusion
Covid-19で入院した患者では，デキサメタゾンの使用により，無作為化時に侵襲的機械換気または酸素のみの投与を受けていた患者では28日死亡率が低下したが，呼吸補助を受けていなかった患者では低下しなかった。
はじめに：Introduction
新型コロナウイルス感染症-2019（Covid-19）の原因である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）は、2019年後半に人獣共通感染源から中国で出現しました。
Covid-19の症例の大部分は、無症状であるか、軽症であるかのいずれかである。
しかし、かなりの割合の患者では、病院での治療を必要とする呼吸器疾患が発症し、そのような感染症は、長期の人工呼吸器サポートを必要とする低酸素性呼吸不全を伴う重症化へと進行する可能性がある。
英国の病院に入院したCOVID-19の患者では，症例死亡率は約26％であり，侵襲的機械換気を受けている患者では37％以上にまで増加しています．
レムデシビルは入院患者の回復までの時間を短縮することが示されているが、死亡率を低下させる治療薬は示されていない。
重症Covid-19の病態生理学的特徴は、広範な放射線学的閉塞を伴う急性肺炎過程に支配され、剖検ではびまん性肺胞損傷、炎症性浸潤、微小血管血栓症が認められる。
高病原性鳥インフルエンザ、SARS、パンデミックおよび季節性インフルエンザなどの他の重症ウイルス性肺炎では、宿主免疫応答が臓器不全の病態生理学的効果において重要な役割を果たしていると考えられている。
炎症性臓器障害は重症のCovid-19で発生する可能性があり、一部の患者ではC反応性蛋白、フェリチン、インターロイキン-1、インターロイキン-6を含む炎症性マーカーのレベルが著しく上昇している。
ウイルス性肺炎における炎症性臓器障害を軽減するために、いくつかの治療的介入が提案されているが、グルココルチコイドの価値については広く議論されている。
1件の小規模試験では、メチルプレドニゾロンを投与されたCovid-19患者で臨床転帰が改善したことが報告されているが、大規模ランダム化臨床試験から信頼できる証拠がないため、Covid-19患者におけるグルココルチコイドの有効性については不確実性がある。
このような患者の治療に関する多くのガイドラインでは、グルココルチコイドは禁忌であるか、推奨されないとされているが、中国では重症例にはグルココルチコイドが推奨されている。
しかし、その実践は世界各地で大きく異なっており、あるシリーズでは50％の患者にグルココルチコイドが投与された例もある。
ここでは、Covid-19で入院した患者を対象に、デキサメタゾンを用いたCovid-19療法の対照、オープンラベルの無作為化評価試験（Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy (RECOVERY)）の予備的な結果を報告する。
方法：Method
試験の設計と観察
RECOVERY試験は、英国の176の国立医療機関でCovid-19で入院した患者を対象に、潜在的な治療法の効果を評価するために設計され、国立保健研究所臨床研究ネットワークの支援を受けています。
この試験は、試験のスポンサーであるオックスフォード大学のナフィールド人口保健局が調整を行っている。
現在、デキサメタゾン、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル・リトナビルの投与群への無作為化は中止されているが、アジスロマイシン、トシリズマブ、回復期血漿の投与群への無作為化は継続されている。
入院中の患者は、臨床的にSARS-CoV-2感染が疑われるか、または実験室で確認されたSARS-CoV-2感染症を有しており、主治医の見解では本試験に参加することで患者をかなりの危険にさらす可能性のある病歴を有していない場合、本試験に参加する資格があるとされた。
当初、募集は18歳以上の患者に限定されていたが、2020年5月9日より年齢制限が撤廃された。
妊娠中または授乳中の女性が対象となった。
書面によるインフォームドコンセントは、すべての患者から、または同意を提供できない場合は法定代理人から取得した。
本試験は、国際調和会議のGood Clinical Practiceガイドラインの原則に従って実施され、英国のMedicines and Healthcare Products Regulatory AgencyおよびCambridge East Research Ethics Committeeの承認を得た。
統計解析計画を含むプロトコールはNEJM.orgおよび試験ウェブサイトwww .recoverytrial.netから入手可能です。
原稿の初期版は、最初の著者と最後の著者によって起草され、執筆委員会によって作成され、試験運営委員会の全メンバーによって承認された。
資金提供者は、データの分析、原稿の準備や承認、出版への原稿提出の決定において、何らの役割を果たしていない。
執筆委員会の最初と最後のメンバーは、データの完全性と正確性、プロトコールと統計解析計画に対する試験の忠実性を保証する。
ランダム化
ウェブベースの症例報告書を用いてベースラインデータを収集した。この報告書には、人口統計学的データ、呼吸サポートのレベル、主な持病、特定の患者に対する試験治療の適合性、試験施設での治療可能性が含まれている。
無作為化は、ウェブベースのシステムを使用し、試験グループの割り付けを隠して実施した。
同意の得られた対象患者は、通常の標準治療単独、または通常の標準治療にデキサメタゾン（6mgを1日1回投与）を加えた経口または静脈内投与のいずれかを最長10日間（またはそれより早い場合は退院まで）受けるか、または本試験で評価されている他の適切で利用可能な治療のうちの1つを受けるかのいずれかを2：1の比率で割り付けられた。
一部の患者では、登録時にデキサメタゾンが病院で入手できなかったか、または管理医師によって確実に適応または禁忌とされていた。
これらの患者は、デキサメタゾンと通常の治療との無作為化比較から除外されたため、本報告には含まれていない。
無作為に割り付けられた治療法は、治療を担当した臨床医によって処方された。
患者と治験スタッフは、割り付けられた治療法を認識していた。
手続き
患者が退院した時、死亡した時、または無作為化後28日目のいずれか早い方の時に、1つのオンラインフォローアップフォームに記入することになっている。
患者の割り付けられた治療へのアドヒアランス、他の試験治療の受診、入院期間、呼吸補助の受診（期間と種類を含む）、腎補助の受診、および生命状態（死因を含む）に関する情報を記録した。
さらに、バイタルステータス（日付と死因を含む）、退院、呼吸器および腎支援療法に関する情報を含む、日常的な医療および登録データを取得した。
アウトカム測定
主要アウトカムは、無作為化後28日以内の全死因死亡であった；さらなる解析は6ヵ月後に指定された。
副次的転帰は、退院までの期間、および無作為化時に侵襲的機械換気を受けていなかった患者では、その後の侵襲的機械換気（体外膜酸素療法を含む）の受け方、または死亡であった。
その他の事前に指定された臨床転帰には、原因特異的死亡、腎血液透析または血液濾過の受領、大規模な心臓不整脈（サブグループに記録された）、人工呼吸の受領および持続時間が含まれた。
統計解析
プロトコールに記載されているように、Covid-19パンデミックの開始時に試験が計画されていたため、適切なサンプルサイズを見積もることができなかった。
試験が進むにつれ、比較試験の結果を知らなかった委員会は、28日死亡率が20％であった場合、デキサメタゾン群に少なくとも2000人、通常治療群に少なくとも4000人の患者を登録すれば、両群間で20％の臨床的に関連性のある比例減少（4％ポイントの絶対差）を検出するために、両側P値0.01で少なくとも90％の検出力が得られると判断しました。
その結果、登録患者数が2000人を超えたため、2020年6月8日に運営委員会はデキサメタゾン群の募集を終了した。
主要アウトカムである28日死亡率については、Cox回帰によるハザード比を用いて死亡率比を推定した。
2020年7月6日のデータカットオフまでに28日間追跡されなかった少数の患者（0.1％）のうち、データはその日に打ち切られたか、または患者がすでに退院していた場合は29日目に打ち切られた。
つまり、逆に情報がない場合は、これらの患者は28日間生存していたと仮定した。28日間の累積死亡率を示すためにKaplan-Meier生存曲線を作成した。
Cox回帰を用いて28日以内の退院という副次的転帰を分析し、入院中に死亡した患者については29日目のデータを打ち切りとした。
侵襲的機械換気または28日以内の死亡という事前に指定された複合副次的転帰（無作為化時に侵襲的機械換気を受けていなかった患者）については、侵襲的機械換気の正確な日付が得られなかったため、リスク比を推定するために対数二項回帰モデルが用いられた。
無作為化されていない無作為化における偶然の遊びにより、デキサメタゾン群の患者の平均年齢は通常治療群の患者よりも1.1歳高かった。
重要な予後因子におけるこの不均衡を考慮するために、3つのカテゴリー（70歳未満、70～79歳、および80歳以上）のベースライン年齢を考慮して率比の推定値を調整した。
この調整は統計解析計画の最初のバージョンでは指定されていなかったが、年齢の不均衡が明らかになってから追加された。
年齢調整を行わなかった場合の結果は、補足資料に記載されている。
主要アウトカムの事前指定分析は、無作為化時の特徴によって定義された5つのサブグループで実施された：年齢、性別、呼吸器サポートのレベル、症状発症からの日数、予測28日死亡リスク。
事前に指定されたサブグループでは、治療の割り当てと関心のあるサブグループとの間の交互作用項を含む回帰モデルを用いて、率比（またはいくつかの分析ではリスク比）とその信頼区間を推定した。
その後、事前に指定した計画に従って、サブグループ固有の対数推定値の線形傾向に対するカイ二乗検定を実施した。
すべてのP値は両サイドであり、多重検定の調整なしで示されている。すべての解析はintention-to-treatの原則に従って実施された。
完全なデータベースは試験チームが保有しており、試験施設からデータを収集し、オックスフォード大学人口保健局（Nuffield Department of Population Health, University of Oxford）で解析を行った。
結果：Results
対象患者
3月19日から2020年6月8日までに無作為化を受けた11,303例のうち、合計9355例（83％）が対象となりました。
デキサメタゾンを投与された患者（すなわち、その時点で病院で薬剤が入手可能であり、デキサメタゾンに対する適応や禁忌が知られていなかった患者）である。
これらの患者のうち、6425人が無作為にデキサメタゾン投与群（2104人）または通常治療単独群（4321人）のいずれかに割り付けられた。
残りの患者は、本試験で評価される他の治療群のいずれかに無作為に割り付けられた。
この比較試験の患者の平均年齢（±SD）は66.1±15.7歳で、患者の36％が女性であった。
糖尿病の既往歴は24％、心臓病が27％、慢性肺疾患が21％で、56％が少なくとも1つの主要な併存疾患を有していました。
この解析では、患者の89％がSARS-CoV-2感染が検査で確認されており、0.4％は現在結果待ちであった。
無作為化の時点で、16％の患者は侵襲的機械換気または体外膜酸素療法を受けており、60％の患者は酸素療法のみ（非侵襲的換気の有無にかかわらず）、24％の患者はどちらも受けていなかった。
主要アウトカムのフォローアップ情報は、無作為化を受けた 6418 例（99.9％）の患者を対象に完了した。
デキサメタゾン群では、95％の患者が少なくとも1回の投与を受けていた。
治療期間の中央値は7日であった（四分位間範囲、3～10日）。
通常ケア群では、8％の患者が臨床ケアの一環としてデキサメタゾンを受けていた。
追跡期間中のアジスロマイシンの使用はデキサメタゾン群と通常ケア群で同程度（24％対25％）であり，追跡期間中にヒドロキシクロロキン，ロピナビル・リトナビル，インターロイキン-6拮抗薬を投与された患者は0～3％であった。
2020年5月26日に英国でレムデシビルが使用可能となった後、デキサメタゾン群3例、通常ケア群2例に投与した。
主要評価項目：Primary outcome
28日目の死亡率はデキサメタゾン群の方が通常治療群よりも有意に低く、死亡はそれぞれ2104人中482人（22.9％）、4321人中1110人（25.7％）であった（死亡率比、0.83；95％信頼区間[CI]、0.75～0.93；P＜0.001）。
無作為化時に患者が受けていた呼吸支援のレベルに応じて事前に指定した分析では、侵襲的機械換気を受けていた患者において、最大の絶対的および比例的な有益性を示す傾向が見られた。
デキサメタゾン群では、侵襲的機械換気を受けている患者（29.3％ vs. 41.4％；率比、0.64；95％CI、0.51～0.81）および侵襲的機械換気を行わずに酸素吸入を受けている患者（23.3％ vs. 26.2％）では、通常のケア群に比べて死亡率が低かった。
率比、0.82；95％CI、0.72～0.94）。
しかし、無作為化時に呼吸補助を受けていない患者では、デキサメタゾンの明確な効果は認められなかった（17.8％ vs. 14.0％；率比、1.19；95％ CI、0.91～1.55）。
この結果は、SARS-CoV-2検査結果が陽性の5698人の患者（89％）に限定したポストホック探索的解析でも同様であった。
同様に、年齢を調整しない感度解析でも同様の結果が得られた。
ランダム化時に侵襲的機械的人工呼吸を受けていた患者は、人工呼吸を受けていなかった患者に比べて平均10歳若く、ランダム化前の症状の既往歴が平均7日長くなっていた。
デキサメタゾンの使用に関連した28日死亡率の年齢調整後絶対減少量は12.3％ポイント（95％CI、6.3～17.6）であり、無作為化時に人工呼吸を受けていた人は、無作為化時に人工呼吸を受けていなかった人よりも平均10歳若く、無作為化前に症状の既往歴があり、平均で7日長かった。
デキサメタゾンの使用に関連した28日間の死亡率の年齢調整後絶対減少は、侵襲的機械換気を受けていた患者では12.3％ポイント（95％CI、6.3～17.6）、酸素のみを受けていた患者では4.2％ポイント（95％CI、1.4～6.7）であった。
症状の持続期間が長い患者（無作為化時に侵襲的機械換気を受けている可能性が高い患者）では、デキサメタゾンによる治療に反応してより大きな死亡率の有益性が認められた。
デキサメタゾンの投与は、症状が7日以上続いた患者では28日間の死亡率の減少と関連していたが、症状の発現が最近の患者ではそうではなかった。
二次的評価項目：Secondary outcome
デキサメタゾン群では、通常治療群に比べて入院期間が短く（中央値、12日対13日）、28日以内に生存して退院する確率が高かった（率比、1.10；95％CI、1.03～1.17）。
28日以内の退院に関する最大の効果は、無作為化時に侵襲的機械換気を受けていた患者に認められた。
ランダム化時に侵襲的機械換気を受けていなかった患者では、あらかじめ指定された複合副次的転帰である侵襲的機械換気または死亡に進行した患者の数は、デキサメタゾン群の方が通常のケア群よりも少なかった（リスク比、0.92；95％CI、0.84～1.01）。
この効果は、ランダム化時に酸素吸入を受けていた患者でより大きかった。
その他の臨床アウトカム
侵襲的機械的人工呼吸に移行するリスクは、デキサメタゾン群の方が通常のケア群よりも低かった（リスク比、0.77；95％CI、0.62～0.95）。
原因別死亡率、腎透析または血液濾過の必要性、および人工呼吸の持続時間についての解析が進行中である。
考察：Discussion
我々の予備的な結果は、Covid-19の入院患者において、無作為化時に侵襲的機械換気を受けていた患者と侵襲的機械換気を行わずに酸素を投与されていた患者では、デキサメタゾンを10日間まで使用することで、通常のケアよりも28日死亡率が低下したことを示している。
しかし、無作為化時に呼吸サポートを受けていない患者ではデキサメタゾンが有益であるという証拠はなく、このサブグループでは害がある可能性があるという結果と一致していた。
また、炎症性肺障害がより一般的であると考えられる症状発現後7日以上経過した患者においても、有益性は明らかであった。
機械換気を受けている急性呼吸窮迫症候群患者を対象とした最近の試験では、60日後の死亡率はデキサメタゾンを投与された患者の方が通常の治療を受けた患者よりも15％ポイント低かったが、これは我々の結果と一致した。
RECOVERY試験は、28日目の死亡率に対するCovid-19の潜在的な治療法の効果を迅速かつ確実に評価することを目的としたものである。
英国のCovid-19入院患者の約15％がこの試験に登録され、通常治療群の死亡率は英国のCovid-19入院患者の全体的な症例死亡率と一致していた。
基本的なデータのみが病院で収集され、追加情報は日常的なデータソースとの連携によって確認された。
生理的、臨床検査的、またはウイルス学的測定に関する情報は収集していない。
このプロトコルは、1980年代の急性心筋梗塞の治療法の大規模かつ単純な試験で使用されていた方法と、2020年代のデジタルヘルスケアによって提供される機会を組み合わせたものである。
疫学研究に不可欠なように、この試験は急速に進展している。
デキサメタゾンに関するこれらの予備的な結果は、プロトコールが最初に起草されてからほぼ100日後の2020年6月16日に発表され、同日遅くに英国の診療に採用された。
グルココルチコイドは、SARS、中東呼吸器症候群（MERS）、重症インフルエンザ、市中肺炎など、Covid-19と密接に関連する症候群に広く使用されてきた。
しかしながら、これらの状況下でのグルココルチコイドの使用を支持するか否かのエビデンスは、十分に検出力のあるランダム化比較試験のデータが不足しているため、弱いものとなっている。
さらに、グルココルチコイドの投与量、病状、疾患の重症度などに不均一性があることから、エビデンスのパワーが弱くなっている。
重度のウイルス性呼吸器感染症におけるグルココルチコイドの有益な効果は、適切な患者に適切なタイミングで適切な用量を選択することに依存していると思われる。
高用量は、ウイルス複製の制御が最も重要であり、炎症が最小限であるときにそのような治療を行うことができるように、有用であるというよりも有害であるかもしれません。
全身性グルココルチコイドによる治療を受けたSARS、MERS、インフルエンザ患者では、ウイルスRNAのクリアランスの低下が観察されているが、これらの所見の臨床的意義は不明である。
ウイルスの複製は発症2週目にピークを迎えるSARSとは異なり、SARS-CoV-2のウイルス脱落は発症初期に高く、その後減少しているようです。
呼吸器サポートを受けているCovid-19患者および発病後1週目以降の患者ではデキサメタゾンの死亡率が高いことから、この段階では免疫病理学的な要素が疾患を支配しており、活発なウイルス複製が二次的な役割を果たしている可能性が示唆された。
この仮説は、Covid-19患者におけるデキサメタゾンの効果を、異なる自然史を持つ他のウイルス性呼吸器疾患の患者に外挿することに注意を促すものである。
まとめ：Conclusion
RECOVERY試験では、デキサメタゾンを1日1回6mgの用量で最大10日間投与することで、呼吸サポートを受けているCovid-19患者の28日間の死亡率が減少するというエビデンスが得られた。
酸素を必要としない患者では有益性（および有害性の可能性）は認められなかった。
試験終了前、多くのCovid-19治療ガイドラインでは、グルココルチコイドの使用は禁忌であるか、推奨されないと記載されていた。
デキサメタゾンは、世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストに登録されており、低コストで世界中で容易に入手可能である。
英国の最高医療責任者や米国の国立衛生研究所が発行したガイドラインでは、すでにコCovid-19で入院した患者にグルココルチコイドの使用を推奨するように更新されています。
